一文读懂 前列腺癌的（新）辅助治疗

荷兰药理学核算数据分析所的 van Zeijl 未来会对皮肤癌的（新的）来进行病患进行了种系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人杀于皮肤癌，其发病率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求生存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求生存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是病患的历史特质，但实际上改进型术式，仅仅采行手术都很难大大提高求生存率，必须借助来进行病患手段。

种系统凋亡病患和免疫细胞疗法已被证实适当，数据分析者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可动手术皮肤癌的具体 II/III 期动物模型，以分析（新的）来进行病患对经常性皮肤癌的。

来进行病患

来进行病患的动物模型主要集中所在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，以外动物模型针对经常性 II 期患儿或 IV 期患儿。病患方式除此以外化疗、免疫细胞病患、干扰素、疫苗接种、防 CTLA-4 突变、防 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 衍生物（参见图 1）。

图 1 皮肤癌种系统病患的演进

1． 化疗

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是前列腺癌皮肤癌的准则病患方案，中所位求生存为 5.6～11 翌年。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待促使数据分析。

2． 免疫细胞病患

免疫细胞疗法是通过转录患儿免疫细胞种系统、增强免疫细胞接收者来对防结核病，分析方法演进前景极好。由于皮肤癌是免疫细胞原特质最强的结核病之一，据统计数十年该领域数据分析尤其， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意常用来进行病患，2011 年开始免疫细胞检查点衍生物逐渐崛起，这些免疫细胞疗法有较高的自由基率、较长的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病患末期皮肤癌的效果仍未获取证实，FDA 同意 IFNa 常用来进行病患是基于 1995 美国东南部协作组的一项高血压 试验（RCT），该试验结果显示高血糖 IFNa 必需延长无复发求生存（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较小（n = 280）且数据分析结果显示本品毒特质极强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能证实 IFNa 能延长远期无移到求生存（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个原因就是其严重的毒特质依赖性严重减小了患儿的求生存精确度。未来数据分析应不遗余力识别种系统受益于 IFN 病患的亚组老年人，以避免无单单老年人接受可避免的病患。以外发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型号患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已进行的经常性皮肤癌来进行病患的 III 期动物模型

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b对应判读特质数据分析往北OS, RFS, QoL, 毒特质完全R进行短时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹哌

对应1年高血糖重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒特质

完全

C

进行短时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹哌

对应

低剂量

往北

OS, RFS, QoL, 毒特质

完全

F

进行短时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母哌

对应

1 年高血糖重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒特质

完全

R

进行短时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母哌

对应

低剂量

往北

OS, RFS

完全

R

进行短时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹哌和低剂量给定纳武哌

对应

1 年纳武哌和低剂量给定伊匹哌

往北

OS, RFS

完全

C

进行短时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

对应

低剂量

往北

OS, RFS, QoL, 安全特质

完全

C

进行短时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理方式

1 年多达天兔尼或曲美替尼

对应

低剂量

往北

OS, RFS, 安全特质

完全

C

进行短时间

2018

详见

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-格氏试剂化，IFN-干扰素，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存病患

2) 疫苗接种

皮肤癌疫苗接种可诱导持续特质的免疫细胞自由基以阻挡移到。皮肤癌细胞会传多达多种相同的具体特异特质，最理想的疫苗接种是能包含所有具体特异特质供特异特质递呈细胞会（APC）识别种系统并诱导充分的免疫细胞接收者。更早特异特质异质特质和诱导的免疫细胞抑制相对较弱，此时疫苗接种也许能够地发挥依赖性。

运用免疫细胞会导致的疫苗接种是典型号的个体化病患，但氢化这些疫苗接种耗时很长，这给同种异体疫苗接种的分析方法遗留了空间。既往动物模型结果显示以外的同种异体疫苗接种的欠佳，有些甚至也许有害，而免疫疫苗接种演进前景极好，2014 年 Wilgenhof 等运用免疫树突状细胞会（DC）病患 III/IV 期术后患儿，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 患儿无病求生存且少于 50% 的患儿存活。

3) 防 CTLA-4 突变

细胞会毒特质 T 细胞会具体特异特质 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点肽衍生物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞会功能，进而削弱患儿自身的免疫细胞自由基。伊匹哌可以绕过 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞会活化和再生。药理学护士必需警惕伊匹哌的副依赖性，最典型的妨碍自由基除此以外腹泻、结肠炎、内分泌种系统副自由基（如垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外结果显示伊匹哌显著提高 III-IV 期患儿中所位 OS，28.5% 的患儿哮喘获取了控制。因此北美酒类管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹哌常用 III 和 IV 期不可动手术皮肤癌患儿的病患。以外有数项动物模型仍在进行，以数据分析相同血糖伊匹哌针对相同已确定患儿的。

4) 防 PD-1 突变

程序特质丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会较厚的 T 细胞会共抑制肽。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需抑制过度的免疫细胞接收者，维持免疫细胞耐受。皮肤癌细胞会传多达 PD-L1 必需抑制 T 细胞会活化和再生，防 PD-1 突变必需绕过这一依赖性。

相比伊匹哌，防 PD-1 突变的副依赖性较少发生但毒特质相当，主要的副依赖性除此以外腹泻、结肠炎、丙型肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、心肌消退以及红斑、瘙痒症等皮肤毒特质自由基。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 突变纳武哌和帕母哌常用病患不可动手术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 同意联合分析方法纳武哌和伊匹哌病患末期皮肤癌。数据分析证实纳武哌显著提高 BRAF 野生型号患儿的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项具体动物模型比较防 PD-1 突变与防 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及防 PD-1 突变常用可动手术末期皮肤癌患儿的，以外试验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的皮肤癌患儿存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）自营在细胞会再生中所发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸激酶。

数据分析结果显示 BRAF 衍生物威罗菲尼和多达天兔尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的患儿导致强烈的接收者，但 6～8 翌年后患儿会再次出现致病和哮喘进展，这种致病以外是由于 BRAF 再转录或 MEK 基因突变（参见图 2）。

联合分析方法 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物必需延长 PFS 和 OS，增加自由基率。典型的本品副自由基除此以外结核、疲累、外阴、呕吐和腹泻，BRAF 衍生物还能诱发肤损害，如红斑、光敏、过度1]，甚至皮肤。

图 2 BRAF 衍生物发生致病的理论

新的来进行病患

新的来进行病患不仅能改善单独的预后，还能提高手术动手术率和局部控制率，其必需通过数据分析自由基和术后组织学进行分析，对新的来进行病患不接收者的患儿可以改用更合适的处理方式。经常性皮肤癌的新的来进行病患还处在更早收尾，以免疫细胞病患为主，除此以外干扰素、防 CTLA-4 突变、防 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，具体动物模型仍在进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被同意常用病患末期皮肤癌。T-VEC 必需在细胞会中所复制并刺激这些细胞会导致淋巴细胞会-巨噬细胞会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）来进行病患在末期皮肤癌的极好引起了尤其的高度重视，大家都在翘首期许 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期试验判读到的妨碍事件严重影响患儿生活习惯精确度，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存精确度的分析。

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编辑： 汪宇慧